Faktor nádorovej nekrózy (TNF-alfa)

VŠEOBECNÉ PRAVIDLÁ PRE PRÍPRAVU NA KRVNÉ TESTY

Vo väčšine štúdií sa odporúča darovať krv ráno na lačný žalúdok, čo je obzvlášť dôležité, ak sa vykonáva dynamické monitorovanie určitého ukazovateľa. Príjem potravy môže priamo ovplyvniť tak koncentráciu študovaných parametrov, ako aj fyzikálne vlastnosti vzorky (zvýšená zákal - lipémia - po jedle tučného jedla). Ak je to potrebné, môžete darovať krv počas dňa po pôste 2-4 hodiny. Odporúča sa vypiť 1-2 poháre neperlivej vody krátko pred odobratím krvi, čo pomôže zhromaždiť objem krvi potrebný na štúdiu, znížiť viskozitu krvi a znížiť pravdepodobnosť zrazenín v skúmavke. Je potrebné vylúčiť fyzický a emocionálny stres, fajčenie 30 minút pred štúdiom. Krv na výskum sa odoberá zo žily.

Faktor nádorovej nekrózy alfa

Nadácia Wikimedia. 2010.

Zistite, čo je „faktor nekrózy nádorov“ v iných slovníkoch:

faktor nekrózy nádorov - Cytokín produkovaný mnohými typmi buniek, ktorý spôsobuje lýzu nádorových buniek a je spojený s expresiou génov zapojených do boja proti tejto chorobe [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Témy biotechnológie SK… Príručka technického prekladateľa

Návrh: Faktor nádorovej nekrózy - Súbor: TNFa Crystal Structure.rsh.png Faktor nádorovej nekrózy (TNF) je jedným z hlavných prozápalových cytokínov, hlavným predstaviteľom nadrodiny TNF (Nadrodina TNF). Hlavné funkcie faktora nekrózy nádorov...... Wikipedia

KOSTOVÉ TUMORY, METASTATICKÉ - medové. Kostné metastázy rôznych nádorov sa vyskytujú omnoho častejšie ako primárne kostné nádory. Najčastejšie metastázujú do kosti karcinómy prsníka, pľúc, prostaty, močového mechúra, štítnej žľazy a obličiek. 80%...... Príručka chorôb

TUMORY - TUMORY. Obsah: I. Distribúcia O. v živočíšnej ríši.....44 6 II. Štatistika 0,44 7 III. Štrukturálne a fnkts. charakteristika. 449 IV. Patogenéza a etiológia. 469 V. Klasifikácia a nomenklatúra. 478 V....... Veľká lekárska encyklopédia

Štruktúra TNF - TNF Legenda Symbol (y) nádorového nekrotického faktora... Wikipedia

Fagocyt - Mick... Wikipedia

Vakcína proti rakovine od Williama Coley - Vakcína proti rakovine od Williama Coleyho je vakcína založená na baktériách skupiny Streptococcus pyogenes skupiny A a Serratia marcescens, ktorú vytvoril koncom 19. storočia americký chirurg onkológ William Coley [en] (1862 1936) na liečbu ľudí...... Wikipedia

Chronická obštrukčná choroba pľúc - Schematické znázornenie pľúcneho tkaniva v zdraví av COPD ICD 10... Wikipedia

Terapeutická angiogenéza - Pojem terapeutická angiogenéza (tiež nazývaná biologické posunovanie) opisuje taktiku stimulácie tvorby nových krvných ciev na liečenie alebo prevenciu patologických stavov charakterizovaných znížením tejto funkcie...... Wikipedia

CHOCHP - chronická obštrukčná choroba pľúc Schematické znázornenie pľúcneho tkaniva v normálnych podmienkach a pri CHOCHP ICD 10 J44. ICD 9... Wikipedia

Faktor nádorovej nekrózy (TNF): úloha v tele, stanovenie v krvi, podávanie vo forme liekov

Faktor nádorovej nekrózy (TNF) je extracelulárny proteín, ktorý v krvi zdravého človeka prakticky chýba. Táto látka sa začína aktívne vyrábať v patológii - zápal, autoimunizácia, nádory.

V modernej literatúre nájdete jej označenie ako TNF a TNF-alfa. Posledne menované meno sa považuje za zastarané, ale niektorí autori ho stále používajú. Okrem alfa-TNF existuje aj jeho ďalšia forma - beta, ktorá je tvorená lymfocytmi, ale omnoho pomalšia ako prvá - v priebehu niekoľkých dní..

TNF je produkovaný krvnými bunkami - makrofágmi, monocytmi, lymfocytmi, ako aj endotelovou výstelkou krvných ciev. Keď cudzí proteínový antigén (mikroorganizmus, jeho toxín, produkty rastu nádoru) vstúpi do tela, TNF dosiahne maximálnu koncentráciu v priebehu prvých 2 až 3 hodín.

Faktor nekrózy nádorov nepoškodzuje zdravé bunky, ale súčasne má silný protinádorový účinok. Prvýkrát sa takýto účinok tohto proteínu preukázal pri pokusoch na myšiach, pri ktorých sa pozorovala regresia nádoru. V tomto ohľade má proteín svoje meno. Neskoršie štúdie ukázali, že úloha TNF sa neobmedzuje iba na lýzu nádorových buniek, jeho pôsobenie je mnohostranné, zúčastňuje sa nielen na patologických reakciách, ale je nevyhnutné aj pre zdravé telo. Zároveň však všetky funkcie tohto proteínu a jeho skutočná podstata vyvolávajú veľa otázok..

Hlavnou úlohou TNF je účasť na zápalových a imunitných reakciách. Tieto dva procesy spolu úzko súvisia a nemožno ich rozlíšiť. Vo všetkých fázach tvorby imunitnej odpovede a zápalu pôsobí faktor nekrózy nádorov ako jeden z hlavných regulačných proteínov. V nádoroch sa aktívne vyskytujú aj zápalové aj imunitné procesy „kontrolované“ cytokínmi..

Hlavné biologické účinky TNF sú:

  • Účasť na imunitných reakciách;
  • Regulácia zápalu;
  • Vplyv na proces krvotvorby;
  • Cytotoxické pôsobenie;
  • Intersystémový efekt.

Keď do organizmu vstupujú mikróby, vírusy, cudzie proteíny, imunita sa aktivuje. TNF podporuje zvýšenie počtu T- a B-lymfocytov, pohyb neutrofilov k ohnisku zápalu, „adhéziu“ neutrofilov, lymfocytov, makrofágov k vnútornej výstelke krvných ciev v mieste zápalu. Zvýšenie vaskulárnej permeability v zóne rozvoja zápalovej reakcie je tiež výsledkom pôsobenia TNF..

Účinok faktora nekrózy nádorov (TNF) na bunky tela

Faktor nekrózy nádoru ovplyvňuje krvotvorbu. Inhibuje množenie erytrocytov, lymfocytov a buniek bielej línie krvotvorby, ale ak je krv z akéhokoľvek dôvodu potlačená, stimuluje ju TNF. Mnoho aktívnych proteínov, cytokínov, má ochranný účinok proti žiareniu. TNF má tiež tieto účinky..

Faktor nekrózy nádorov je možné zistiť nielen v krvi, moči, ale aj v mozgovomiechovom moku, čo naznačuje jeho medzisystémový účinok. Tento proteín reguluje aktivitu nervového a endokrinného systému. Beta forma TNF má prevažne lokálny účinok a je to alfa forma cytokínu, ktorú telo dlhuje systémovým prejavom imunity, zápalu a regulácie metabolizmu..

Jeden z najdôležitejších účinkov TNF je rozpoznaný ako cytotoxický, to znamená deštrukcia buniek, ktorá sa plne prejavuje počas vývoja nádorov. TNF pôsobí na nádorové bunky a spôsobuje ich smrť v dôsledku uvoľňovania voľných radikálov, reaktívnych druhov kyslíka a oxidu dusnatého. Pretože jednotlivé rakovinové bunky sa počas života tvoria v akomkoľvek organizme, TNF je nevyhnutný aj pre zdravých ľudí na ich včasnú a rýchlu neutralizáciu..

Transplantácia orgánov a tkanív je sprevádzaná umiestnením cudzích antigénov do tela, aj keď je orgán najvhodnejší z hľadiska súboru špecifických individuálnych antigénov. Transplantácia je často sprevádzaná aktiváciou lokálnych zápalových reakcií, ktoré sú tiež založené na pôsobení TNF. Akýkoľvek cudzí proteín stimuluje imunitnú reakciu a transplantované tkanivá nie sú výnimkou.

Po transplantácii je možné zistiť zvýšenie obsahu cytokínov v krvnom sére, čo nepriamo môže naznačovať začiatok rejekčnej reakcie. Táto skutočnosť je základom výskumu v oblasti užívania liekov - protilátok proti TNF, ktoré sú schopné inhibovať odmietnutie transplantovaných tkanív..

Negatívny účinok vysokých koncentrácií TNF sa prejavuje silným šokom na pozadí septických stavov. Produkcia tohto cytokínu je obzvlášť výrazná počas infekcie baktériami, keď je prudké potlačenie imunity spojené so srdcovou, renálnou a hepatálnou insuficienciou, čo vedie k smrti pacientov..

TNF je schopný štiepiť tuk a deaktivovať enzým podieľajúci sa na akumulácii lipidov. Vysoké koncentrácie cytokínu vedú k deplécii (kachexii), preto sa tiež nazýva kachektín. Tieto procesy spôsobujú kachexiu a plytvanie rakovinou u pacientov s dlhodobými infekčnými chorobami..

Okrem nádorových buniek TNF ničí aj bunky postihnuté vírusmi, parazitmi a hubami. Jeho pôsobenie spolu s ďalšími prozápalovými proteínmi spôsobuje zvýšenie telesnej teploty a lokálne narušenie mikrocirkulácie..

Okrem opísaných vlastností hrá TNF tiež reparatívnu funkciu. Po poškodení v ohnisku zápalu a aktívnej imunitnej odpovedi sa liečebné procesy zvyšujú. TNF aktivuje krvný koagulačný systém, vďaka ktorému je zápalová zóna ohraničená mikrovaskulatúrou. Mikrotrombi zabraňujú ďalšiemu šíreniu infekcie. Aktivácia fibroblastových buniek a ich syntéza kolagénových vlákien podporuje hojenie lézie.

Stanovenie hladiny TNF a jeho hodnota

Laboratórny výskum hladín TNF nie je bežne používaný test, ale tento ukazovateľ je veľmi dôležitý pri určitých typoch patológie. Stanovenie TNF sa zobrazuje, keď:

  1. Časté a dlhotrvajúce infekčné a zápalové procesy;
  2. Autoimunitné ochorenia;
  3. Zhubné nádory;
  4. Choroba popáleniny;
  5. poranenie;
  6. Kolagénne choroby, reumatoidná artritída.

Zvýšenie hladiny cytokínov môže slúžiť nielen ako diagnostické, ale aj ako prognostické kritérium. Pri sepse hrá prudké zvýšenie TNF fatálnu úlohu, čo vedie k silnému šoku a smrti..

Na účely štúdie sa pacientovi odoberie žilová krv. Pred analýzou nie je dovolené piť čaj alebo kávu, je povolená iba obyčajná voda. Akékoľvek jedlo by malo byť vylúčené najmenej na 8 hodín.

Zvýšenie TNF v krvi sa pozoruje, keď:

  • Infekčná patológia;
  • sepsa;
  • Burns;
  • Alergické reakcie;
  • Autoimunitné procesy;
  • Roztrúsená skleróza;
  • Meningitída a encefalitída bakteriálnej alebo vírusovej povahy;
  • DIC syndróm;
  • Reakcie štepu proti hostiteľovi;
  • lupienka;
  • Diabetes mellitus 1. typu;
  • Myelóm a iné nádory krvného systému;
  • otras.

Okrem zvýšenia je možné zníženie hladiny TNF, pretože za normálnych okolností by sa malo zachovať zdravie a imunita, aj keď v nízkom množstve. Zníženie koncentrácie TNF je typické pre:

  1. Imunodeficienčné syndrómy;
  2. Rakovina vnútorných orgánov;
  3. Užívanie niektorých liekov - cytostatiká, imunosupresíva, hormóny.

TNF vo farmakológii

Rôzne biologické reakcie sprostredkované TNF viedli k výskumu klinického použitia liekov faktora nekrózy nádorov a jeho inhibítorov. Najsľubnejšie sú protilátky, ktoré znižujú množstvo TNF pri závažných ochoreniach a bránia smrteľným komplikáciám, ako aj rekombinantný syntetický cytokín predpísaný pacientom s rakovinou..

Prípravky analógov ľudského faktora nádorovej nekrózy sa aktívne používajú v onkológii. Napríklad táto liečba je spolu so štandardnou chemoterapiou vysoko účinná proti rakovine prsníka a niektorým iným nádorom..

Inhibítory TNF-alfa majú protizápalové účinky. S rozvojom zápalu nie je potrebné okamžite predpisovať lieky tejto skupiny, pretože pre zotavenie musí telo prejsť všetkými štádiami zápalového procesu, vytvoriť imunitu a zabezpečiť hojenie..

Včasné potlačenie prirodzených obranných mechanizmov je spojené s komplikáciami, preto sú inhibítory TNF indikované iba v prípade nadmernej neprimeranej reakcie, keď telo nie je schopné kontrolovať infekčný proces..

Lieky s inhibítorom TNF - remikas, enbrel - sa predpisujú na reumatoidnú artritídu, Crohnovu chorobu u dospelých a detí, ulceratívnu kolitídu, spondyloartritídu, psoriázu. Spravidla sa tieto lieky používajú na neúčinnosť štandardnej liečby hormónmi, cytostatikami, protirakovinovými látkami, v prípade intolerancie alebo kontraindikácie na lieky iných skupín..

Protilátky proti TNF (infliximab, rituximab) potláčajú nadmernú produkciu TNF a sú indikované na sepsu, najmä s rizikom vzniku šoku, v prípade šoku znižujú úmrtnosť. Protilátky proti cytokínom môžu byť predpísané v prípade dlhodobých infekčných chorôb s kachexiou.

Tymozín-alfa (tymactid) je klasifikovaný ako imunomodulačné činidlo. Je predpísaný na ochorenia s narušenou imunitou, infekčnú patológiu, sepsu, na normalizáciu krvotvorby po ožarovaní, na infekciu HIV, závažné pooperačné infekčné komplikácie..

Cytokínová terapia je samostatným smerom v liečbe onkopatológie, ktorá sa vyvíja od konca minulého storočia. Cytokínové prípravky vykazujú vysokú účinnosť, ale ich nezávislé použitie nie je opodstatnené. Najlepší výsledok je možný iba s integrovaným prístupom a kombinovaným použitím cytokínov, chemoterapií a žiarenia.

Lieky na báze TNF ničia nádor, bránia šíreniu metastáz a zabraňujú relapsom po odstránení nádorov. Pri súčasnom použití s ​​cytostatikami znižujú cytokíny svoj toxický účinok a pravdepodobnosť nežiaducich účinkov. Okrem toho, vďaka priaznivému účinku na imunitný systém, cytokíny zabraňujú možným infekčným komplikáciám počas chemoterapie..

Z TNF liekov s protinádorovou aktivitou sa používajú refnot a ingaron, registrované v Rusku. Sú to látky s preukázanou účinnosťou proti rakovinovým bunkám, ale ich toxicita je rádovo nižšia ako cytokín tvorený v ľudskom tele..

Refnot má priamy deštruktívny účinok na rakovinové bunky, inhibuje ich delenie a spôsobuje hemoragickú nekrózu nádorov. Životaschopnosť novotvaru úzko súvisí s jeho prísunom krvi a nespôsobuje redukciu tvorby nových ciev v nádore a aktivuje koagulačný systém..

Dôležitou vlastnosťou refnotu je jeho schopnosť zvyšovať cytotoxický účinok liekov založených na interferóne a iných antineoplastických látkach. Zvyšuje tak účinnosť cytarabínu, doxorubicínu a ďalších, čím sa dosahuje vysoká protinádorová aktivita kombinovaného použitia cytokínov a chemoterapeutických liekov..

Spätná väzba môže byť predpísaná nielen pre rakovinu prsníka, ako je uvedené v oficiálnych odporúčaniach pre použitie, ale aj pre iné nádory - rakovina pľúc, melanóm, nádory ženského reprodukčného systému.

Vedľajšie účinky pri použití cytokínov sú málo, zvyčajne krátkodobé zvýšenie teploty, svrbenie. Lieky sú kontraindikované pre individuálnu intoleranciu, pre tehotné ženy a dojčiace matky..

Cytokínová terapia je predpísaná výlučne odborníkom, samoliečba je v tomto prípade vylúčená a lieky je možné kúpiť iba na lekársky predpis. Pre každého pacienta je vyvinutý individuálny liečebný režim a kombinácia s inými antineoplastickými látkami..

Video: prednáška o použití faktora nekrózy nádorov

Video: TNF v liečbe melanómu, prednáška

Autor: onkológ, histológ Goldenshlyuger N.I. [MD Meira Goldenshluger] (OICR, Toronto, Kanada), pre spoločnosť OncoLib.ru ©.

Faktor nádorovej nekrózy-a - nový cieľ pre protizápalovú liečbu reumatoidnej artritídy

* Nárazový faktor pre rok 2018 podľa RSCI

Časopis je zaradený do Zoznamu recenzovaných vedeckých publikácií Vysokej atestačnej komisie.

Prečítajte si nové vydanie

MMA pomenovaná po I.M. Sechenov


P eumatoidná artritída (RA) je jedným z najbežnejších chronických zápalových ochorení, ktorých frekvencia v populácii dosahuje 1% [1,2]. Jej hlavnými príznakmi sú takmer neustála bolesť kĺbov a progresívna dysfunkcia ich funkcií, ktorá vedie spravidla k zníženiu kvality života a skorému zdravotnému postihnutiu..

50% pacientov s reumatoidnou artritídou sa do piatich rokov stane postihnutých.

V skutočnosti sa 50% pacientov s RA stane zdravotne postihnutých do piatich rokov a 10% - počas prvých dvoch rokov choroby. Chronický zápalový proces, ktorý zvyšuje riziko vzniku sprievodných chorôb (aterosklerotické vaskulárne ochorenie, precitlivenosť na interkurentné infekcie, osteoporetické zlomeniny kostrových kostí, atď.), Toxické účinky nesteroidných protizápalových liekov (poškodenie gastrointestinálneho traktu, dysfunkcia obličiek, atď.) Alebo komplikácie nedostatočného glukokortikoidu (glukokortikoid) GC) - všetky tieto faktory vedú k zníženiu strednej dĺžky života pacientov trpiacich týmto ochorením [3]. Iba 10% pacientov má benígny monocyklický priebeh RA so zriedkavými epizódami exacerbácií. U dvoch tretín pacientov je ochorenie charakterizované, hoci pomaly, ale stabilne progresívne s neúplnými remisiami a častými exacerbáciami, zatiaľ čo u ostatných sa vyvinie „malígny“ variant priebehu: s rýchlym poškodením viacerých kĺbov, odolnosťou voči liečbe a závažnou, potenciálne smrteľnou, dysfunkciou vnútorných orgánov.... U mnohých pacientov s RA je životná prognóza rovnako zlá ako u inzulín-dependentného diabetes mellitus, lymfogranulomatózy v štádiu IV alebo koronárnej artérie troch ciev. Vo všeobecnosti sa priemerná dĺžka života pacientov s RA znižuje o 5 až 10 rokov a štandardizovaná miera úmrtnosti je 2,26. To všetko nám umožňuje považovať RA za jednu z najťažších chronických chorôb..

Patogenéza reumatoidnej artritídy

RA je multifaktoriálne autoimunitné ochorenie neznámej etiológie, na vývoji ktorého sa podieľa mnoho faktorov: vonkajšie prostredie, imunitný, genetický, hormonálny atď. [3,4]. Podstatou patologického procesu pri RA je generalizovaný imunologicky určený (autoimunitný) zápal, ktorý vedie k rozvoju širokého spektra mimokĺbových (systémových) orgánových prejavov a katabolických porúch. Zápal však s maximálnou intenzitou ovplyvňuje synoviálnu membránu kĺbov, čo vedie k jeho hyperplázii a k ​​rýchlemu zvýšeniu objemu synoviálneho tkaniva (pannus), ktoré ničí kĺbovú chrupavku a podkladovú subchondrálnu kosť. Je to progresívny nekontrolovaný synoviálny zápal, na vývoji ktorého sa podieľajú rezidentné synoviálne bunky (fibroblasty, makrofágy, dendritické bunky, žírne bunky, endoteliálne bunky, T- a B-lymfocyty), ktoré odlišujú RA od iných zápalových ochorení reumatickej a nereumatickej povahy..

Hlavný význam v patogenéze RA sa pripisuje dvom úzko súvisiacim procesom: antigén-špecifická aktivácia CD4 + T-lymfocytov typu Th1, vyznačujúca sa nadmernou syntézou interleukínu (IL) -2, interferónu (IFN) ga IL-17, IL-18 a nerovnováhou medzi nadprodukciou prozápalových cytokínov prevažne makrofágovej povahy, ako je faktor nekrózy nádorov-a, IL-1, IL-6, IL-8 atď. a protizápalovými cytokínmi (IL-10, rozpustný antagonista IL-1, rozpustné receptory TNF, IL -4), s prevahou výroby prvovýroby nad výrobou posledne menovaných [5].

Faktor nádorovej nekrózy-a

V posledných rokoch sa v imunopatogenéze RA pripisuje osobitný význam prozápalovému cytokínu - faktoru nekrózy nádorov-a (TNF-a). Tento cytokín je považovaný za prototyp rodiny molekúl na jednej strane a zohráva dôležitú úlohu pri regulácii normálnej diferenciácie, rastu a metabolizmu rôznych buniek a na druhej strane pôsobí ako sprostredkovatelia patologických imunitných zápalových procesov pri rôznych ochoreniach ľudí [6, 7]. Biologická aktivita TNF-a je sprostredkovaná väzbou na špecifické membránové receptory s molekulovou hmotnosťou 55 Kd (typ I alebo CD120a) a 75 Kd (typ II alebo CD120b). Posledne menované patria k transmembránovým receptorom typu I a sú exprimované na mnohých bunkách vrátane polymorfonukleárnych leukocytov, endotelových buniek (EC), fibroblastov, keratinocytov atď. Väzba TNF-a so zodpovedajúcimi receptormi vedie k aktivácii transkripčných faktorov NF-kB, AP-1., ktoré zase regulujú aktivitu niekoľkých génov kódujúcich syntézu prozápalových cytokínov a iných zápalových mediátorov a indukujú programovanú bunkovú smrť (apoptóza) [6,7].

TNF-a vykazuje početné imunomodulačné a prozápalové účinky (tabuľka 1), z ktorých veľká väčšina môže mať zásadný význam v imunopatológii zápalových reumatických ochorení, najmä RA. TNF-a sa podieľa na vývoji:

• klinické príznaky zápalu (bolesť, horúčka, strata svalovej hmoty a kostnej hmoty);

• indukuje expresiu adhéznych molekúl, ktoré určujú transendoteliálnu migráciu leukocytov do kĺbovej dutiny;

• stimuluje syntézu prozápalových mediátorov, ako sú prostaglandíny, faktor aktivujúci doštičky, superoxidové radikály metaloproteináz (kolagenáza, želatína, stromelyzín), ktoré spôsobujú poškodenie kostí a chrupaviek;

• indukuje syntézu prozápalových cytokínov (IL-1, IL-6, GM-GFR) a chemokínov (IL-8, RANTES, monocytárny chemoaktívny proteín-1, makrofágový zápalový proteín-1a),

• stimuluje rast nových ciev (neoangiogenéza) a proliferáciu fibroblastov, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri tvorbe reumatoidného panusu.

Podľa experimentálnych štúdií je supresia syntézy TNF-a spojená so znížením príznakov zápalu pri rôznych formách experimentálnej artritídy. U transgénnych línií myší nesúcich modifikovaný ľudský TNF-a transgén, u ktorých je pozorovaná nadmerná expresia TNF-a, sa spontánne vyvíja erozívna zápalová artritída, ktorej progresia je účinne kontrolovaná blokádou syntézy TNF-a..

Klinické štúdie ukázali, že v synoviálnom tkanive, tekutine a sére pacientov s RA sa zaznamenalo zvýšenie koncentrácie TNF a rozpustných receptorov TNF, čo koreluje s klinickými príznakmi aktivity reumatoidného procesu. Blokovanie syntézy TNF pomocou monoklonálnych protilátok vedie k potlačeniu syntézy IL-1 a ďalších prozápalových mediátorov, vrátane GM-CSF, IL-6 a IL-8 v kultúre synoviocytov pacientov s RA.

To všetko naznačuje, že je to TNF-a, ktorý je kľúčovým mediátorom imunitného zápalového procesu v RA, a preto najdôležitejším cieľom protizápalovej liečby [5,8].

Monoklonálne protilátky proti TNF-a pri liečbe RA

V súčasnosti sa na liečenie RA používa takmer celý arzenál protizápalových a imunoaktívnych liekov, ktoré existujú v medicíne, spolu s mono- alebo kombinovanou terapiou so základnými protizápalovými liekmi (metotrexát, sulfasalazín, soli zlata, cyklosporín atď.) A glukokortikoidmi (GC). Vývoj nežiaducich reakcií alebo rezistencie na predtým účinné lieky, ktoré často vznikajú počas ich dlhodobého užívania, je veľmi dôležitým, významným faktorom obmedzujúcim možnosti RA liečby. Napríklad existuje dôkaz, že nie viac ako 60% pacientov s RA môže užívať metotrexát (MT) po dobu 5 alebo viac rokov a pre väčšinu ostatných základných protizápalových liekov toto číslo nepresahuje 25%. Pri liečbe pacientov s RA teda lekár čelí niekoľkým úzko súvisiacim nevyliečiteľným problémom, ako je primárna neúčinnosť, sekundárna rezistencia a rozvoj vedľajších účinkov, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby [9,10]. To všetko si vyžadovalo vývoj nových spôsobov liečby RA, pri ktorých je hlavný dôraz zameraný na štúdium klinickej účinnosti nových biologických liečiv, ktoré špecificky inhibujú syntézu TNF-a..

Monoklonálne protilátky (mAb) proti TNF-a: Infliximab (Remicade), ktoré sa predtým označovali ako cA2, boli prvé lieky tejto skupiny zavedené do klinickej praxe, schválené Federálnou farmaceutickou komisiou USA na liečbu RA. Sú to chimérne protilátky pozostávajúce z variabilnej (Fv) oblasti vysoko afinitných neutralizujúcich myších monoklonálnych protilátok proti TNF-a (A2) spojených s fragmentom ľudskej molekuly IgGlk, ktorá všeobecne zaberá dve tretiny molekuly protilátky. Liečivo má veľmi vysokú afinitu k trimérnemu TNF-a Kd - 100 pM a in vitro účinne inhibuje aktivitu secernovaného TNF-a asociovaného s membránou.

Najzreteľnejším mechanizmom pôsobenia mAb je väzba a inhibícia syntézy prozápalových mediátorov. Počas liečby skutočne klesá koncentrácia IL-6 a IL-1, čo koreluje so znížením hladiny proteínov v akútnej fáze a klinickými prejavmi aktivity ochorenia, ďalšími mediátormi zápalu (IL-8, raIL-1, pCD14, monocytárny chemoatraktívny proteín-1, oxid dusnatý). kolagenáza, stromelyzín), ktoré hrajú úlohu pri vývoji zápalu a deštrukcie tkaniva pri RA, ako aj hladine rozpustných foriem adhéznych molekúl ICAM-1 a E-selektínu, čo odráža aktiváciu vaskulárneho endotelu. Je pozoruhodné, že pokles hladiny rozpustných adhéznych molekúl dobre koreloval s klinickou účinnosťou terapie. Podľa údajov z imunomorfologických štúdií synoviálnych biopsií dochádza v priebehu liečby k expresii E-selektínu a vaskulárnej adhéznej molekuly-1 (VCAM-1) na bunkách zápalového infiltrátu, počtu T-lymfocytov a dodávke neutrofilov do artikulárnej dutiny. Pretože interakcia TNF-TNF-R reguluje bunkovú apoptózu, predpokladá sa tiež, že inhibícia syntézy TNF-a môže modulovať apoptózu synoviálnych buniek, a tým inhibovať rozvoj synoviálnej hyperplázie. Úloha iného mechanizmu spojená so zvýšením syntézy IL-10 alebo moduláciou expresie buniek s fenotypom Th1 a Th2 nie je vylúčená..

Už v priebehu prvej otvorenej štúdie sa ukázalo, že v celej skupine pacientov s RA, ktorí dostali intravenóznu infúziu Remicade, existuje výrazná pozitívna (viac ako 50%) dynamika jednotlivých ukazovateľov odrážajúcich aktivitu artikulárneho syndrómu, ako je napríklad počet zapálených kĺbov, skóre bolesti., ESR, CRP [11]. Trvanie účinku po jednorazovom podaní Remicade sa pohybovalo od 8 do 25 týždňov. Následne sa uskutočnilo niekoľko dvojito slepých, placebom kontrolovaných štúdií, ktoré potvrdili predbežné závery o vysokej účinnosti mAb v RA (tabuľka 2)..

Analýza výsledkov týchto štúdií ukázala, že priemerné trvanie klinického účinku po jednorazovom podaní Remicade je 3 týždne so zavedením 1 mg / kg, 6 týždňov - 3 mg / kg a 8 týždňov - 10 mg / kg lieku..

TNF-a je kľúčovým mediátorom imunitného zápalového procesu pri RA.

Na základe týchto údajov a tiež za predpokladu, že klinický účinok Remicade sa môže predĺžiť pomocou základných antireumatických liekov, sa uskutočnilo niekoľko placebom kontrolovaných štúdií s cieľom posúdiť možnosti kombinovanej liečby Remicade s metotrexátom (MT), o ktorej sa v súčasnosti uvažuje. ako najúčinnejšie („zlatý štandard“) základné antireumatické liečivo používané na liečbu RA. Tieto štúdie zahŕňali pacientov s pretrvávajúcou aktivitou ochorenia napriek použitiu vysokých (10 mg / týždeň alebo viac) dávok MT. Prvá 12-týždňová štúdia zahŕňala 28 pacientov liečených MT (najmenej 3 mesiace pri stabilnej dávke 10 mg / týždeň počas najmenej 4 týždňov) a pokračujúcich v užívaní lieku v stabilnej dávke 10 mg / týždeň, ktorí dostávali Remicade v dávke 0 5, 10 a 20 mg / kg alebo placebo. Klinický účinok sa podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR) dosiahol významne častejšie u pacientov liečených Remicade (81% - u 12 z 21 pacientov) ako u placeba (14% - u 1 zo 7 pacientov). V inej štúdii sa ukázalo, že liečba Remicade vedie k výraznej pozitívnej dynamike artikulárneho syndrómu (priemerný počet zapálených kĺbov sa znížil z 30,1 na 13,0) a koncentrácia CRP z 3,0 na 1,1 do 12 týždňov liečby. Trvanie klinického účinku záviselo od dávky: 12 týždňov u 33% pacientov, ktorí dostávali Remicade v dávke 5 mg / kg a 64% pacientov, ktorí užívali Remicade v dávke 10 - 20 mg / kg. Všetci pacienti dostávali Remicade (10 mg / kg) opakovane (trikrát v intervale 8 týždňov). Dve tretiny liečby zostali v remisii 40 po sebe idúcich týždňov. Ďalšia štúdia hodnotila účinnosť 3 dávok Remicade (1, 3 a 10 mg / kg) u 101 pacientov s aktívnou RA, ktorí dostávali MT (7,5 mg / týždeň) alebo placebo. Klinický účinok (20% podľa kritérií ACR) sa dosiahol u 60% pacientov a kombinovaná liečba MT umožnila zvýšiť a predĺžiť klinický účinok Remicade. Toto bolo obzvlášť viditeľné pri použití Remicade v nízkych dávkach. Napríklad klinický účinok 1 mg / kg Remicade sa zachoval pri kombinovanom použití MT viac ako 16 týždňov v porovnaní s 3 až 4 týždňami bez MT. U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky Remicade v kombinácii s MT, sa klinický účinok dosiahol u viac ako 80% pacientov a u 60% pretrvával dlhšie ako 26 týždňov. Podľa Paulusových kritérií 50% zlepšenie so zavedením 10 mg / kg Remicade pretrvávalo viac ako 13 týždňov u pacientov liečených MT a iba 6 týždňov u pacientov užívajúcich placebo. Je pozoruhodné, že podľa farmakologických štúdií počas liečby MT zostala vyššia hladina lieku v krvi pacientov, a to najmä u pacientov, ktorí dostávali nízke dávky Remicade. To všetko poukazuje na synergizmus protizápalovej aktivity Remicade a MT.

Nedávno boli prezentované predbežné výsledky použitia Remicade u 428 pacientov s aktívnou RA refraktérnou na vysoké dávky MT (viac ako 12,5 mg / kg týždenne). Pacienti dostávali Remicade (3 a 10 mg / kg) alebo placebo každé 4 a 8 týždňov počas 30 týždňov. Zatiaľ čo v skupine s placebom sa klinický účinok (20% podľa kritérií AKT) dosiahol iba u 20% pacientov, účinok sa dosiahol v 52% prípadov na pozadí liečby Remicade. Je pozoruhodné, že účinnosť liečby nekoreluje priamo s dávkou lieku a frekvenciou podávania. Podobné vzorce sa získali pri použití „prísnejších“ kritérií na hodnotenie účinnosti. K 50% zlepšeniu došlo podľa kritérií AKT u 28% pacientov užívajúcich Remicade a iba u 5% pacientov liečených placebom a 70% zlepšenie bolo u 12% pacientov užívajúcich liek a u žiadneho z pacientov liečených placebom..

Skupina popredných reumatológov, ktorí sa zúčastnili medzinárodného sympózia o používaní anti-TNF terapie v RA, vyvinula predbežné indikácie a kontraindikácie liečby Remicade v RA (tabuľka 3)..

Vzhľadom na najdôležitejšiu fyziologickú úlohu TNF-a v imunoregulácii je analýza vedľajších účinkov špecifickej inhibície syntézy TNF-a pomocou mAb, ako je zvýšenie citlivosti na určité infekcie a vývoj zhubných novotvarov, obzvlášť dôležitá z hľadiska zavedenia tejto liečebnej metódy do rozšírenej klinickej praxe. Zároveň by sa malo zdôrazniť, že u pacientov s RA (najmä u tých, ktorí majú závažný, rýchlo progresívny priebeh ochorenia s vysokou zápalovou aktivitou) existujú poruchy imunitného systému, ktoré vedú k zvýšeniu citlivosti na infekcie a k zvýšeniu rizika vzniku niektorých zhubných nádorov.... Títo pacienti sú najpravdepodobnejšími kandidátmi na anti-TNF-a mAb terapiu. Analýza výsledkov klinických štúdií s Remicade ukázala, že u liečených pacientov nedošlo k zvýšeniu výskytu infekcií v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí užívali placebo. To isté sa preukázalo aj pri zhubných nádoroch. Napriek tomu, vzhľadom na skutočnosť, že liečba sa uskutočňovala u relatívne malej skupiny pacientov a na krátky čas, skutočná frekvencia a riziko týchto komplikácií si vyžaduje ďalšiu štúdiu..

Počas liečby Remicadom bol zaznamenaný zvláštny vedľajší účinok spojený so zvýšením hladiny protilátok proti DNA (anti-DNA) v sére pacientov, ktorý sa pozoroval približne u 10% pacientov. Avšak vývoj klasických klinických príznakov systémového lupus erythematosus počas liečby Remicade nebol zaregistrovaný a klinický význam tohto vedľajšieho účinku je stále nejasný. Analýza výsledkov 10 kontrolovaných štúdií protilátok vo všeobecnosti neodhalila významné zvýšenie výskytu komplikácií (náhla smrť, autoimunitné ochorenia a zhubné nádory) u pacientov liečených Remicade v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo počas 3 rokov sledovania [19]..

Určité problémy môžu vzniknúť v súvislosti s imunogenitou monoklonálnych protilátok, ktoré indukujú syntézu protilátok proti podávaným monoklonálnym protilátkam. Je zrejmé, že syntéza týchto protilátok môže viesť k zníženiu účinnosti liečby, vyvolať tvorbu imunokomplexov alebo alergické reakcie. Podľa mnohých autorov sa syntéza protilátok proti vyskytuje u 0-25% pacientov, ktorí dostávali Remicade, menej často, keď používajú skôr vysoké ako nízke dávky lieku. Frekvencia detekcie protilátok je obzvlášť vysoká u pacientov, ktorí dostávajú opakované infúzie Remicade, ktorá dosahuje 50%. Je pozoruhodné, že kombinované použitie MT môže znížiť imunogenitu Remicade. Na pozadí monoterapie Remicadom sa protilátky zistili u 53% pacientov, ktorí dostávali liek v dávke 1 mg / kg, u 21% - 3 mg / kg a iba 7% - 10 mg / kg a na pozadí kombinovaného použitia MT - u 17, 7 a 0% prípadov. Modifikácia dávky liečiva a kombinované použitie MT teda môžu významne znížiť imunogenitu Remicade a následne zlepšiť výsledky liečby, a to z hľadiska účinnosti, ako aj frekvencie vedľajších účinkov..

Zavedenie anti-TNF-a mAb do klinickej praxe bolo jedným z najvýznamnejších pokrokov v liečbe RA v poslednom desaťročí. Na pozadí použitia Remicade je možné dosiahnuť výrazné klinické zlepšenie aj u pacientov rezistentných na iné základné antireumatické lieky a spomaliť progresiu deštrukcie kĺbov rôntgenovým žiarením. Zvlášť sľubná je kombinovaná liečba Remicadom v kombinácii s MT a prípadne s inými chemickými látkami (cyklosporín A) alebo biologickými liečivami..

1. Balabanova R.M. Reumatoidná artritída. V knihe Reumatické choroby. Editoval V.A. Nasonova, N. V. Bunchuk. Medicine, 1997; 257-94.

2. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemológia reumatických chorôb. Oxford: Oxford University Press., 1993.

3. Harris E.D. Reumatoidná artritída. Patofyziológia a implikácie pre terapiu. New Engl J Med, 1990; 322: 1277 - 89.

4. Sewell, Trentham D. Patogenéza reumatoidnej artritídy. Lancet, 1993; 341: 283-6.

5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Úloha cytokínov pri reumatoidnej artritíde. Annu Rev Immunol 1996; 14: 397-440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Skupiny ligandov a recidorov faktorov nekrotizujúcich nádory. N. Engl J. Med. 1996; 334: 1717-25.

7. Zhang M., Tracey K.J. Nádorový nekrízový faktor. In: Thompson A.W., er. Príručka cytokínov, 3. vydanie. New York. Academic press, 1998; 515-48.

8. Camussi G., Lupia E. Budúca úloha produktov protinádorového nekrotického faktora (TNF) pri liečbe reumatoidnej artritídy. Drugs 1998; 55: 613 - 20.

9. Nasonov E.L. Protizápalová liečba pri reumatických ochoreniach. Moskva. M-City. 1996, 345 pp.

10. Nasonova E.L., Sigidin Ya.A. Základná terapia reumatoidnej artritídy v ranom štádiu. Terapeut. Archive, 1996; 5: 5-8.

11. Elliott M., Maini R., Feldman M., a kol. Liečba reumatoidnej artritídy chimérnymi monoklonálnymi protilátkami proti faktoru nekrózy nádorov a. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681 - 90.

12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., a kol. Randomizované dvojito slepé porovnanie chimérickej monoklonálnej protilátky s faktorom nekrózy nádorov (cA2) verzus placebo pri reumatoidnej artritíde. Lancet, 1994; 344: 1105-10.

13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., a kol. Opakovaná terapia monoklonálnou protilátkou proti faktoru nekrózy nádorov (cA2) u pacientov s reumatoidnou artritídou. Lancet, 1994; 344: 1125–7.

14. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., a kol. Anti-TNF- (monoklonálna protilátková liečba reumatoidnej artritídy s aktívnym ochorením na metotrexát: výsledky dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdie. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.): S123.

15. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., a kol. Anti-TNF- (monoklonálna protilátková liečba pacientov s reumatoidnou artritídou s aktívnym ochorením na metotrexát: výsledky otvoreného označenia, súvisiaceho podávania dávky po jednej dávke, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.) : S244.

16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., a kol. Terapeutická účinnosť viacnásobnej intravenóznej infúzie protinádorového nekrotického faktora (monoklonálna protilátka kombinovaná s nízkou dávkou wekly metotrexátu pri reumatoidnej artritíde. Arthritis Rheum. 1999; 41: 1552-1563.

17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., a kol. Dlhodobá kontrola príznakov a symptómov reumatoidnej artritídy s chimérickou monoklonálnou anti-TNF- (protilátkou) infliximab) u pacientov s aktívnym ochorením metotrexátu, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.

18. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Rekapitulácia diskusie za okrúhlym stolom - hodnotenie úlohy liečby protinádorovým nekrotickým faktorom pri liečbe reumatívnej artritídy. Rheumatol. 1999; 38 (suppl.): 50-3.

19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody a kol. Dlhodobé sledovanie pacientov liečených infliximabom (anti-TNF (protilátka)) v klinických štúdiách. Artritída Rheum., 1999; 42 (suppl.): S401.

4.Tnf, TNF (tumor necrosis factor)

TNF-a a TNF-b - dva úzko príbuzné proteíny (približne 30% aminokyselinových zvyškov je homológnych) - vykazujú podobnú aktivitu vo vzťahu k zápalovým reakciám, imunitným a nádorovým procesom. TNF-a, prvýkrát detekovaný v sére myší injikovaných bakteriálnymi produktmi, indukuje nekrózu nádorových buniek. TNF-b alebo lymfotoxín sa našiel v lymfatických uzlinách imunizovaných potkanov Zdrojom TNF-a je aktivovaný makrofág, TNF-b je aktivovaná T bunka. Oba faktory prostredníctvom rovnakých špecifických receptorov TNF na bunkovom povrchu spôsobujú lýzu lymfómových buniek, nekrózu sarkómu indukovanú metylcholantrénom, aktivujú polymorfonukleárne leukocyty, vykazujú antivírusovú aktivitu.

TNF-alfa (tiež nazývaný kachektín) je pyrogén. Zohráva dôležitú úlohu v patogenéze septického šoku spôsobeného gramnegatívnymi baktériami. Pod vplyvom TNF-alfa sa prudko zvyšuje tvorba peroxidu vodíka a iných voľných radikálov makrofágmi a neutrofilmi. Pri chronickom zápale TNF-alfa aktivuje katabolické procesy, a tým prispieva k rozvoju kachexie - príznaku mnohých chronických chorôb..

Štúdiom rôznych produktov secernovaných aktivovanými makrofágmi sa získal faktor, ktorý lýzoval veľké množstvo nádorových buniek in vivo a in vitro. Podľa hlavného biologického účinku dostala názov - faktor nekrózy nádoru.

V paralelných štúdiách bol z kultúr aktivovaných T buniek izolovaný ďalší faktor, ktorý mal tiež lytickú aktivitu voči cudzím bunkám. Podľa typu buniek produkujúcich tento faktor sa začal označovať ako lymfotoxín. Podrobná štúdia týchto faktorov odhalila úzke štrukturálne a funkčné podobnosti medzi nimi. Ich skutočné meno je tumor-nekrotický faktor alfa (TNF-alfa) a tumor nekrotizujúci faktor-beta (TNF-beta, lymfotoxín)..

5. Faktory stimulujúce kolónie

Faktory stimulujúce kolónie - hormóny, ktoré stimulujú tvorbu monocytov a neutrofilov v kostnej dreni.

V štúdii kultúry hematopoetických buniek sa ukázalo, že na reprodukciu a diferenciáciu buniek sú potrebné špecifické rastové faktory. Faktory podporujúce hematopoézu v takejto kultúre sú glykoproteíny a obvykle sa nazývajú faktory stimulujúce kolónie alebo CSF. Z rastúceho počtu CSF, ktoré boli identifikované, niektoré cirkulujú v krvi a pôsobia ako hormóny, zatiaľ čo iné pôsobia ako miestne chemické mediátory..

Tieto cytokíny (faktory stimulujúce kolónie) sú zapojené do regulácie delenia a diferenciácie kmeňových buniek kostnej drene a prekurzorových buniek leukocytov v krvi. Rovnováha rôznych CSF do istej miery určuje vzťah medzi rôznymi typmi leukocytov tvorených v kostnej dreni. Niektoré CSF stimulujú ďalšiu diferenciáciu buniek mimo kostnej drene.

Najlepší študovaný CSF hormonálneho typu je erytropoetín, ktorý sa tvorí v obličkách a reguluje erytropoézu (tvorbu červených krviniek)..

Druhý faktor stimulujúci kolónie, interleukín 3 (IL-3), je zodpovedný za prežitie a proliferáciu pluripotentných kmeňových buniek a väčšiny typov ich angažovaných potomkov série erytroidov. Boli identifikované aj štyri rôzne CSF, ktoré stimulujú tvorbu kolónií neutrofilov a makrofágov v bunkovej kultúre. Tieto CSF ​​sú syntetizované rôznymi typmi buniek, vrátane endotelových buniek, fibroblastov, makrofágov a lymfocytov. Sú to vyššie uvedené interleukíny 3 a selektívnejšie GM-CSF (pre granulocyty a makrofágy), G-CSF (pre granulocyty) a M-CSF (pre makrofágy). Rovnako ako erytropoetín, všetky tieto CSF ​​sú glykoproteíny. Ich účinok na progenitorové bunky spočíva nielen v začatí mechanizmu tvorby diferencovaných kolónií, ale aj v aktivácii špecializovaných funkcií (ako je fagocytóza a usmrcovanie cieľových buniek) v bunkách s úplnou diferenciáciou..

Mechanizmy pôsobenia cytokínov

Rozlišujte medzi mechanizmami pôsobenia cytokínov v krakovom, autokrinnom, parakrinnom a endokrinnom systéme. 1. Intracrínový mechanizmus - pôsobenie cytokínov vo vnútri produkčnej bunky; väzba cytokínov na špecifické intracelulárne receptory. 2. Autokrinný mechanizmus - pôsobenie secernovaného cytokínu na samotnú vylučujúcu bunku. Napríklad interleukíny-1, -6 -18, TNFa sú autokrinnými aktivačnými faktormi pre monocyty / makrofágy. 3. Parakrinný mechanizmus - pôsobenie cytokínov na bunky a tkanivá, ktoré sú blízko seba. Napríklad IL-1, -6 -12 a -18, TNFa, produkovaný makrofágom, aktivujú pomocníka T (Th0), ktorý rozpoznáva antigén makrofágov a MHC (schéma autokrinnej a parakrinnej regulácie imunitnej reakcie). 4. Endokrinný mechanizmus - pôsobenie cytokínov vo vzdialenosti od produkujúcich buniek. Napríklad IL-1, -6 a TNFa môžu mať okrem auto- a parakrinných vplyvov aj vzdialený imunoregulačný účinok, pyrogénny účinok, indukciu produkcie proteínu v akútnej fáze hepatocytmi, symptómy intoxikácie a multiorgánové lézie v toxických septických podmienkach..

Autokrinná-parakrinná regulácia imunitnej reakcie

Mnoho vážnych chorôb vedie k významnému zvýšeniu hladín IL-1 a TNF-alfa. Tieto cytokíny podporujú aktiváciu fagocytov, ich migráciu na miesto zápalu, ako aj uvoľňovanie zápalových mediátorov - lipidových derivátov, to znamená prostaglandínu E2, tromboxánov a faktora aktivovania krvných doštičiek. Okrem toho priamo alebo nepriamo spôsobujú expanziu arteriol, syntézu adhezívnych glykoproteínov a aktivujú T- a B-lymfocyty. IL-1 spúšťa syntézu IL-8, ktorá podporuje chemotaxiu monocytov a neutrofilov a uvoľňovanie enzýmov z neutrofilov. V pečeni klesá syntéza albumínu a zvyšuje sa syntéza proteínov v akútnej fáze zápalu, vrátane inhibítorov proteázy, zložiek komplementu, fibrinogénu, ceruloplazmínu, feritínu a haptoglobínu. Hladina C-reaktívneho proteínu, ktorý sa viaže na poškodené a odumreté bunky, ako aj na niektoré mikroorganizmy, sa môže zvýšiť až 1000-krát. Je tiež možné významné zvýšenie koncentrácie amyloidu A v sére a jeho ukladanie v rôznych orgánoch, čo vedie k sekundárnej amyloidóze. Najdôležitejším mediátorom akútnej fázy zápalu je IL-6, hoci IL-1 a TNF alfa môžu tiež spôsobiť opísané zmeny funkcie pečene. IL-1 a TNF alfa sa vzájomne posilňujú na lokálne a všeobecné prejavy zápalu, a preto kombinácia týchto dvoch cytokínov, dokonca aj v malých dávkach, môže spôsobiť viacnásobné zlyhanie orgánov a pretrvávajúcu arteriálnu hypotenziu. Potlačenie aktivity ktorejkoľvek z nich eliminuje túto interakciu a výrazne zlepšuje stav pacienta. IL-1 aktivuje T- a B-lymfocyty silnejšie pri 39 ° C ako pri 37 ° C. IL-1 a TNF-alfa spôsobujú zníženie beztukovej hmoty a stratu chuti do jedla, čo vedie k kachexii s predĺženou horúčkou. Tieto cytokíny vstupujú do krvného obehu iba na krátku dobu, ale stačí na spustenie produkcie IL-6. IL-6 je neustále prítomný v krvi, takže jeho koncentrácia je viac konzistentná so závažnosťou horúčky a inými prejavmi infekcie. Avšak IL-6 sa na rozdiel od IL-1 a TNF-alfa nepovažuje za letálny cytokín..

Zoznam použitej literatúry

Simbirtsev A.S. [Text] / Cytokíny: klasifikácia a biologické funkcie // Cytokíny a zápaly.-2004.-T.3.-№2.-P.16-23

Kolman, Ya. Vizuálna biochémia [elektronický zdroj] / Rem K.-G. - http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/378.htm

Cytokines [Electronic resource] - http://nsau.edu.ru/images/vetfac/images/ebooks/microbiology/stu/immun/cytokyni.htm

Znalostná základňa o biológii človeka [Elektronický zdroj] / Imunologia: Cytokines. - http://humbio.ru/humbio/immunology/imm-gal/00142edc.htm

Autokrinná-parakrinná regulácia imunitnej reakcie

Tymozín alfa faktoru nekrózy nádorov

Faktor alfa nekrózy nádorov a rakovina

Po mnoho rokov sa snaží liečiť spojenie?

Vedúci ústavu pre spoločné zaobchádzanie: „Budete prekvapení, aké ľahké je vyliečenie kĺbov tým, že každý deň beriete liek na 147 rubľov..

Doposiaľ tento vplyv, ako aj jeho antagonisty a následné biologické prvky, na také formy onkologických lézií, ako sú:

Na liečbu kĺbov naši čitatelia úspešne použili Sustalaif. Keď sme videli tento popularitu tohto nástroja, rozhodli sme sa vám ho ponúknuť..
Viac tu...

Zhubné nádory žalúdka a hrudníka:

Faktor alfa nekrózy nádorov vedie k smrti potenciálne rakovinových buniek.

Nemalobunkový karcinóm pľúc:

TNF-alfa chráni telo pred účinkami rôznych patogénov, ktoré zabraňujú vzniku ochorenia.

Sarcoma a melanóm:

Pri týchto typoch rakoviny je rekombinantný faktor alfa-nekrotizujúci faktor alfa obzvlášť účinný.

Tvorba rakoviny maternice a vaječníkov:

Citlivé aj na tento prvok.

Kvôli svojej schopnosti ničiť prísun krvi do nádoru sa faktor alfa nekrotizujúci nádor alfa môže tiež použiť na klinickú terapiu metastatického karcinómu..

Stanovenie hladiny TNF a jeho hodnota

Laboratórny výskum hladín TNF nie je bežne používaný test, ale tento ukazovateľ je veľmi dôležitý pri určitých typoch patológie. Stanovenie TNF sa zobrazuje, keď:

  1. Časté a dlhotrvajúce infekčné a zápalové procesy;
  2. Autoimunitné ochorenia;
  3. Zhubné nádory;
  4. Choroba popáleniny;
  5. poranenie;
  6. Kolagénne choroby, reumatoidná artritída.

Zvýšenie hladiny cytokínov môže slúžiť nielen ako diagnostické, ale aj ako prognostické kritérium. Pri sepse hrá prudké zvýšenie TNF fatálnu úlohu, čo vedie k silnému šoku a smrti..

Na účely štúdie sa pacientovi odoberie žilová krv. Pred analýzou nie je dovolené piť čaj alebo kávu, je povolená iba obyčajná voda. Akékoľvek jedlo by malo byť vylúčené najmenej na 8 hodín.

Zvýšenie TNF v krvi sa pozoruje, keď:

  • Infekčná patológia;
  • sepsa;
  • Burns;
  • Alergické reakcie;
  • Autoimunitné procesy;
  • Roztrúsená skleróza;
  • Meningitída a encefalitída bakteriálnej alebo vírusovej povahy;
  • DIC syndróm;
  • Reakcie štepu proti hostiteľovi;
  • lupienka;
  • Diabetes mellitus 1. typu;
  • Myelóm a iné nádory krvného systému;
  • otras.

Okrem zvýšenia je možné zníženie hladiny TNF, pretože za normálnych okolností by sa malo zachovať zdravie a imunita, aj keď v nízkom množstve. Zníženie koncentrácie TNF je typické pre:

  1. Imunodeficienčné syndrómy;
  2. Rakovina vnútorných orgánov;
  3. Užívanie niektorých liekov - cytostatiká, imunosupresíva, hormóny.

Pojem faktor nekrózy

Faktor nádorovej nekrózy

Faktor nádorovej nekrózy je syntetizovaný makrofágovými monocytmi a T-lymfocytmi. Druhým názvom tohto proteínu je kachektín. Má vlastnosti cytotoxického účinku na určité nádorové bunky hemoragickou nekrózou. TNF-alfa zabíja rakovinové bunky spustením procesu apoptózy a oxidačného pôsobenia molekúl kyslíka a oxidu dusnatého.

Predtým sa verilo, že TNF vykonáva iba protinádorovú ochranu, ale teraz existuje dôkaz, že má široké spektrum biologickej aktivity a zúčastňuje sa fyziologických aj patologických procesov..

Účinok faktora nekrózy nádorov závisí od jeho koncentrácie v krvnej plazme. Pri nízkych koncentráciách zvyšuje adhéziu neutrofilov k vaskulárnej stene počas zápalovej reakcie. Stimuluje tiež syntézu lymfokínov T-pomocníkmi a rast B-lymfocytov. Pri vysokých koncentráciách môže vyvolať septický šok, znížiť rozklad mastných kyselín, čo prispieva k rozvoju kachexie..

Poznámka: cena v lekárňach a porovnanie cien, vyhľadávanie a objednávka

farmaceutický účinok

Refnot® má priamy protinádorový účinok in vitro a in vivo na rôzne nádorové bunkové línie. Pokiaľ ide o spektrum cytotoxického a cytostatického pôsobenia na nádorové bunky, liek zodpovedá ľudskému faktoru nekrózy nádorov a (TNF), avšak Refnot® má viac ako 100-krát nižšiu celkovú toxicitu ako TNF..

Mechanizmus protinádorového pôsobenia in vivo zahŕňa niekoľko spôsobov, ako zničiť nádor alebo zastaviť jeho rast:
- priamy účinok faktora nekrózy proteínového nádoru tymozínu alfa 1 (TNF-T) na cieľovú nádorovú bunku prostredníctvom zodpovedajúcich receptorov na jej povrchu, čo vedie k apoptóze buniek (cytotoxický účinok) alebo k zastaveniu bunkového cyklu (cytostatický účinok). V prípade posledne menovanej udalosti sa bunka stáva viac diferencovanou a exprimuje množstvo antigénov;
- kaskáda chemických reakcií vrátane aktivácie systému zrážania krvi a miestnych zápalových reakcií spôsobených aktivovaným pôsobením liečiva endotelovými bunkami a lymfocytmi, ktoré vedie k „hemoragickej“ nekróze nádorov;
- blokovanie angiogenézy, čo vedie k zníženiu klíčivosti rýchlo rastúceho nádoru novými cievami a v dôsledku toho k zníženiu dodávky krvi až do nekrózy nádorového centra;
- účinok buniek imunitného systému, ktorého cytotoxicita je úzko spojená s prítomnosťou molekúl TNF-T na ich povrchu alebo s procesom dozrievania / aktivácie týchto buniek, je spojený s odpoveďou na TNF-T.
Kombinácie Refnotu® s a2- alebo y-interferónmi majú synergický cytotoxický účinok. Liečivo zvyšuje antivírusovú aktivitu rekombinantného interferónu gama 100 až 1000-krát (proti vírusu vezikulárnej stomatitídy).
Refnot® zvyšuje účinnosť chemoterapeutických liekov: aktinomycín D, cytosar, doxorubicín proti nádorovým bunkám, ktoré sú na ne slabo citlivé, čím sa eliminuje táto rezistencia. To nám umožňuje považovať Refnot® za modifikátor protinádorového účinku chemickej cytostatiky v prípadoch nádorovej bunky odolnej voči viacerým liečivám..
Refnot® nemá cytotoxický účinok na normálne bunky a vo vysokých koncentráciách in vitro stimuluje proliferáciu buniek sleziny a lymfatických uzlín. Zvyšuje produkciu protilátok proti T-dependentným antigénom, má stimulačný účinok na cytotoxický účinok prírodných zabíjačských buniek, má stimulačný účinok na fagocytózu, zvyšuje expresiu antigénov MHC I. triedy H-2K, CD-4 a CD-8, čo je faktor diferenciácie T-pomocníkov a T-zabijaci.

Indikácie pre použitie REFNOT®

- rakovina prsníka v kombinovanej terapii s chemoterapiou.

Dávkový režim

Pri liečbe rakoviny prsníka v kombinácii s chemoterapiou je priemerná denná dávka lieku 200 000. Liečivo sa podáva subkutánne v deň chemoterapie (do 30 minút) a do 4 dní po chemoterapii 1krát /

Bezprostredne pred použitím sa obsah injekčnej liekovky rozpustí v 1 ml vody na injekciu.

Vedľajší účinok

Bol zaznamenaný vývoj reakcií individuálnej precitlivenosti.

Niektorí pacienti majú krátkodobé (až niekoľko hodín) zvýšenie telesnej teploty o 1 - 2 ° C, zimnica.
Na zníženie intenzity vedľajších účinkov sa odporúča užívať indometacín alebo ibuprofén, ktoré neovplyvňujú cytotoxický účinok lieku..

Kontraindikácie pri používaní REFNOT®

- obdobie laktácie (dojčenie);
- precitlivenosť na tumor nekrotizujúci faktor - tymozín alfa 1 alebo na ktorúkoľvek inú zložku lieku.

Použitie lieku REFNOT® počas tehotenstva a dojčenia

Použitie Refnotu® je kontraindikované počas tehotenstva a laktácie..

predávkovať

Údaje o predávkovaní liekom Refnot® nie sú k dispozícii.

Liekové interakcie

Lieková interakcia lieku Refnot® nie je známa.

Podmienky výdaja z lekární

Liek je vydávaný na lekársky predpis.

Podmienky a obdobia skladovania

Na liečbu kĺbov naši čitatelia úspešne používajú Sustalife. Keď sme videli tento popularitu tohto nástroja, rozhodli sme sa vám ho ponúknuť..
Viac tu...

Liek by sa mal skladovať na suchom a tmavom mieste mimo dosahu detí pri teplote 2 ° až 10 ° C. Neuchovávajte v mrazničke. Skladovateľnosť je 2 roky. Rozpustený prípravok nie je predmetom skladovania.

* informácie o liekoch sú určené len pre lekárov a farmaceutov

TNF (tumor nekrotizujúci faktor)

Synonymá: tumor nekrotizujúci faktor, tumor nekrotizujúci faktor alfa, TNFalfa, сachektín.

Predpokladá sa, že nádorový nekrotický faktor (TNF) je dôležitou súčasťou zabíjania rakovinových buniek. Tento proteín (alebo ich kombinácia) spúšťa imunitnú odpoveď tela na akýkoľvek vonkajší stimul, či už ide o zápal, infekciu, poranenie alebo nádor..

Test TNF umožňuje určiť prítomnosť a / alebo štádium rakoviny alebo iného systémového ochorenia a zvoliť účinnú liečebnú stratégiu.

Všeobecné informácie

Prvýkrát bola táto zložka nájdená v krvi laboratórnych myší po komplexe rutinných očkovaní. Následne vedci zistili, že keď je TNF potláčaný špecifickými blokujúcimi látkami (protilátkami), imunitný systém prestáva normálne fungovať. To vedie k rozvoju množstva závažných chorôb: psoriatickej alebo reumatoidnej artritídy, psoriázy atď..

TNF je hormónový proteín, ktorý produkujú biele krvinky - leukocyty. Zúčastňuje sa na metabolizme tukov, ovplyvňuje procesy zrážania krvi, je zodpovedný za fungovanie endotelových buniek (bunky, ktoré obkladajú steny krvných ciev zvnútra), atď..

Existujú dva typy TNF: alfa a beta. TNF-alfa je zriedkavo detegovaný v krvi zdravého človeka, iba v prípade penetrácie patologických mikroorganizmov, histamínov, jedov atď..

Reakčný čas tela je asi 40 minút a po 1,5 až 3 hodinách dosiahne koncentrácia TNF-alfa v krvnom sére svoj vrchol.

TNF-beta je detegovaný v krvi iba 2-3 dni po kontakte s antigénom (dráždivý).

Phno v onkológii

Pokusy s myšami umožnili stanoviť závislosť onkologického procesu od koncentrácie TNF v tele - čím vyššia je jeho hladina, tým rýchlejšie odumierajú rakovinové tkanivá..

Faktor nádorovej nekrózy aktivuje špeciálne receptory, ktoré definujú malígnu bunku, blokujú jej ďalšie delenie a prispievajú k jej smrti (nekróza)..

TNF účinkuje rovnakým spôsobom na bunky infikované vírusmi a inými patogénnymi mikroorganizmami. Súčasne sa okolité zdravé tkanivá nezúčastňujú na procese ničenia patologických buniek..

Okrem skutočnosti, že TNF má výrazný cytotoxický (protinádorový) účinok, tento proteín:

  • podieľa sa na samoregulácii imunitného systému, aktivuje obranu;
  • zodpovedný za nasledujúce procesy v tele:
    • migrácia (pohyb) imunitných buniek (leukocyty);
    • apoptóza (rozklad a smrť malígnych buniek);
    • blokovanie angiogenézy (tvorba a proliferácia krvných ciev nádoru);
  • môže ovplyvniť rakovinové bunky, ktoré sú rezistentné voči chemoterapeutickým liekom.

Test TNF je určený na stanovenie koncentrácie alfa formy proteínu v sére. Nevýhodou tejto techniky je nízka špecifičnosť, t.j. neschopnosť preukázať špecifickú patológiu. Preto si presná diagnóza vyžaduje množstvo ďalších laboratórnych testov (všeobecná analýza krvi a moču, CT, ultrazvuk, EKG, röntgen atď.).

Indikácie pre analýzu TNF

Lekár môže predpísať tento test na vyhodnotenie celkového stavu imunitného systému v prípade pravidelne sa opakujúcich systémových ochorení a relapsov autoimunitných patológií..

Toto vyšetrenie je tiež poučné pri diagnostike nasledujúcich chorôb:

  • reumatoidná artritída;
  • chronické ochorenie pľúc;
  • popáleniny a zranenia;
  • patológia spojivového tkaniva;
  • onkologické procesy;
  • ateroskleróza ciev mozgu a srdca, ischemická choroba (IHD), chronické srdcové zlyhanie;
  • autoimunitné poruchy (sklerodermia, lupus erythematodes, atď.);
  • akútna pankreatitída (zápal pankreasu);
  • poškodenie pečene (intoxikácia alkoholom), poškodenie parenchýmu pri hepatitíde C;
  • septický šok (komplikácia infekčných chorôb);
  • endometrióza (proliferácia tkanív vnútorných stien maternice);
  • roztrúsená skleróza;
  • odmietnutie implantátu alebo štepu po transplantácii;
  • neuropatie (patologické procesy v nervoch).

Vydáva žiadosť o analýzu a decifuje výsledky onkológa, špecialistu na infekčné choroby, imunológa alebo praktického lekára.

Norma pre TNF

Národné smernice pre laboratórnu diagnostiku definujú nasledujúce referenčné hodnoty pre TNF:

Malo by sa pamätať na to, že tento ukazovateľ sa študuje dynamicky, t. na dosiahnutie spoľahlivých výsledkov je potrebných niekoľko testov.

Phno sa zvýšil

Nadbytok TNF sa najčastejšie pozoruje v nasledujúcich podmienkach:

  • prítomnosť infekčných a vírusových chorôb (endokarditída, hepatitída C, tuberkulóza, herpes atď.);
  • náraz po zranení, popálenie;
  • choroba popálenia (popáleniny z 15% celého povrchu);
  • DIC syndróm (porucha zrážanlivosti krvi, pri ktorej dochádza k tvorbe krvných zrazenín v malých cievach);
  • sepsa (závažná intoxikácia tela patogénnou mikroflórou a produktmi jej životne dôležitej činnosti);
  • autoimunitné ochorenia (lupus erythematodes, reumatoidná artritída, sklerodermia atď.);
  • alergické procesy v tele, vrát. relaps bronchiálnej astmy;
  • odmietnutie štepu po transplantácii;
  • psoriáza (neinfekčná dermatóza);
  • onkologické procesy v tele;
  • mnohopočetný myelóm (nádor kostnej drene);
  • demencia na pozadí aterosklerózy ciev mozgu;
  • hemodynamické poruchy (pokles sily srdcových kontrakcií, vysoká vaskulárna permeabilita, nízka srdcová produkcia atď.);
  • koronárna ateroskleróza (poškodenie krvných ciev, ktoré živia srdce);
  • chronický zápal priedušiek (bronchitída);
  • kolagenóza (systémové alebo miestne poškodenie spojivového tkaniva);
  • abscesy a zápal pankreasu;
  • obezita.

Vysoký TNF u tehotných žien naznačuje narušenú vnútromaternicovú tvorbu a vývoj plodu alebo infekciu plodovej vody, ako aj hrozbu potratu alebo predčasného pôrodu..

Znižovanie hodnôt

Pokles ukazovateľa TNF sa pozoruje v týchto prípadoch:

  • vrodená alebo získaná ľudská imunodeficiencia, vrát. AIDS;
  • onkológia žalúdka;
  • zhubná anémia (narušenie krvotvorby spôsobené nedostatkom vitamínu B12);
  • závažné infekčné choroby vírusovej etiológie;
  • atopický syndróm (ak má pacient astmu alebo atopickú dermatitídu s alergickou rinitídou).

Zníženie koncentrácie TNF sa môže uľahčiť prijatím hormónov, vrátane kortikosteroidy, cytostatiká, antidepresíva, imunosupresíva atď..

Príprava na analýzu

Na stanovenie TNF je potrebné žilové krvné sérum v objeme do 5 ml.

  • Biomateriály sa užívajú ráno (na vrchole koncentrácie TNF) a na lačný žalúdok. Posledné jedlo by sa malo pripraviť najmenej pred 8 - 10 hodinami. Je tiež zakázané piť akúkoľvek tekutinu okrem obyčajnej stojatej vody..
  • V predvečer odberu krvi a pol hodiny bezprostredne pred zákrokom musíte dodržať režim odpočinku. Fyzická aktivita, športový tréning, ťažké zdvíhanie, svižná chôdza, vzrušenie a stres sú zakázané.
  • Test sa vykonáva pred inými laboratórnymi testami (ultrazvuk, röntgen, CT, MRI, fluorografia atď.)..
  • 2-3 hodiny pred manipuláciou je vhodné nefajčiť a v predvečer je zakázané brať alkoholické nápoje, drogy, steroidy.

Iné testy na posúdenie odolnosti

Typy nádorových nekrotických faktorov a ich použitie v onkológii

V súčasnosti boli identifikovaní dvaja hlavní členovia rodiny:

  1. Faktor nádorovej nekrózy známy ako alfa alebo TFN. Je to monocyt, ktorý sa podieľa na procese regresie nádoru a spôsobuje septický šok alebo kachexiu. Tento proteín je syntetizovaný ako prohormóny s nezvyčajne dlhou a atypickou sekvenciou prvkov;
  2. Lymphotoxín-alfa, predtým známy ako tumor nekrotizujúci faktor beta, je cytokín, ktorý je inhibovaný interleukínom 10.

Cielené použitie finančných prostriedkov vrátane faktora nekrózy nádorov v onkológii spočíva v týchto funkciách:

  • štúdie uskutočnené na hlodavcoch naznačujú zníženie počtu nádorových buniek alebo regresiu už existujúceho onkologického procesu v dôsledku nekrózy rakovinových tkanív;
  • ústrednú úlohu pri imunitnej homeostáze, ktorá je založená na aktivácii imunitnej obrany;
  • vyvolanie takých hlavných účinkov, ako je apoptóza, angiogenéza, diferenciácia a migrácia imunitných buniek.

Vďaka modulácii aktivity systému sú k dispozícii rôzne receptory pre faktor nekrózy nádorov, čo naznačuje rôzne možnosti liečby malígneho procesu..